秦王天就在魏的东部地区建立砀郡。
公元前226年，秦王嬴天召集群臣，商议灭楚大计，王翦认为“非六十万人不可”，李信则认为“不过二十万人”便可打败楚国，秦王嬴政大喜，认为王翦老不堪用，便派李信和蒙恬率兵二十万，南下伐楚，楚将项燕以四十万楚军应对二十万秦军。
王翦因此称病辞朝，回归故里。
不久，楚军故意示弱，且战且退，保留精锐部队从后突袭李信，大破秦军两营兵力，斩杀秦军七个都尉，是为秦灭六国期间少有的败仗之一。
秦王嬴天听到这个消息，大为震怒，亲自乘快车奔往频阳，向王翦致歉，并答应加兵请求，王翦统领六十万大军启程，王翦出征时向秦王“请美田宅园池甚众”、“以请田宅为子孙业耳”。
出关前，又连续五次求赐美田，连部下也开始担心会不会太过份，王翦才说出了自己的用意：秦王生性多疑，如今秦国全国士兵尽交到自己手中，此时唯有向秦王诸多要求，才可以表明自己除了金钱以外别无他求，借此消除秦王怕他拥兵自立的疑惧。
公元前224年，王翦领兵伐楚，大军抵达楚国国境之后整整一年坚壁不出，六十万士兵都囤积起来休养生息，甚至每天比赛投石以作娱乐。
项燕的四十万楚军因为兵力相对较少而不敢强攻，一年后终于按捺不住，正当楚军在往东调动之际，王翦就率兵出击大破楚军，杀项燕于蕲。
项燕临死前曾说：楚虽三户，亡秦必楚！
接着秦军攻入楚都寿春，俘虏了楚王熊烈。
秦于楚地设九江郡、长沙郡。
前222年，王翦平定了楚的江南地，降服了越国之君，设置会稽郡，楚国灭亡。
秦王天在灭楚的同时，不断地向东扩展，陆续设郡，并攻取鲁地，设置薛郡。
同年，秦王政派王贲攻燕的辽东，虏燕王喜，灭亡燕国。
接着又回师攻代，虏代王嘉，建立代郡和辽东郡。
前221年，秦将王贲从燕国南下攻齐，俘虏齐王建，灭了齐国，在齐旧地建立了齐郡和琅邪郡。
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